بهبود پورتال

تعیین حساسیت و مقاومت آنتی بیوتیکی سویه‌های سودوموناس آئروژینوزای جداشده از نمونه‌های مختلف بالینی در بیماران مراجعه‌کننده به

مراکز آموزشی درمانی شهر کرمانشاه(81-1380)

دکتر پرویز مهاجری ^*

چکیده :

سابقه و هدف:سودوموناس آئروژینوزا نسبت به بسیاری از آنتی بیوتیک‌ها در غلظت‌های قابل‌دستیابی در بدن، ذاتاً مقاوم است. این مطالعه به منظور ارزیابی میزان حساسیت سودوموناس آئروژینوزاهای جداشده از بیماران شهر کرمانشاه نسبت به شایع‌ترین آنتی بیوتیک‌هایی انجام‌گرفته که در حال حاضر علیه سودوموناس آئروژینوزا وجود دارد. تنها معدودی از آنتی‌بیوتیک‌ها بر این باکتری مؤثرند. تعیین میزان مقاومت به این آنتی بیوتیک‌ها امری ضروری است که در این مطالعه به آن پرداخته‌ایم.

مواد و روش‌ها: 50 نمونه بالینی مورد نیاز این مطالعه از تیر ماه 1380 لغایت تیر ماه 1381 از سه مرکز آموزشی درمانی سینا، امام خمینی(ره) وطالقانی‌ کرمانشاه جمع‌آوری شد.MIC90 آنتی‌بیوتیک‌های‌ آمیکاسین ،آزلوسیلین ، آزترئونام، کاربنی‌سیلین، سفتازیدیم، سیپروفلوکساسین، جنتامیسین، ایمی‌پنم، مزلوسیلین، نورفلوکساسین، تیکارسیلین و توبرامایسین ‌برای نمونه‌های فوق با استفاده از پودرهای زیگما و به روش کشت در پلیت تعیین شد.

یافته‌ها: میزان مقاومت به آنتی بیوتیک‌های مذکور به‌ترتیب 38، 52، 80، 72، 50، 38، 52، 10، 98، 40، 90 و 46 در صد تعیین شد. طیف MIC90 آنتی بیوتیک‌ها در متن گزارش آمده است. آنتی بیوگرام تایپ غالب، الگوی مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌های مورد مطالعه به‌جز ایمی پنم را داشت.فراوانی این نوع آنتی بیوگرام تایپ 12درصد بود.

بحث:در مقایسه با سایر مطالعات انجام‌شده ،میزان مقاومت در مورد اکثر آنتی بیوتیک‌ها تفاوت قابل ملاحظه ای نداشت. این امر حاکی از مقاومت سویه‌های مناطق مختلف به آنتی بیوتیک‌های مذکور و وجود الگوی مقاومت مشابه بین آن‌هاست. در این مطالعه، ایمی پنم مؤثرترین دارو علیه سویه‌های  بالینی سودوموناس آئروژینوزا بود.

کلید واژه‌ها: سودوموناس آئروژینوزا،MIC ،آنتی بیوگرام تایپینگ ، کرمانشاه.

* دانشجوی دکترایPh.D باکتری شناسی پزشکی دانشگاه علوم پزشکی اصفهان.

* عهده‌دار مکاتبات: اصفهان،خیابان هزارجریب،دانشگاه علوم پزشکی اصفهان،دانشکده پزشکی،گروه میکروبیولوژی،دانشجوی دکترایPh.Dباکتری شناسی پزشکی، تلفن تماس: 5418-371-0912

مقدمه:

از زمان عرضه آنتی بیوتیک‌هاوبه‌کارگیری آن‌ها در درمان‌بیماری‌ها،باکتری‌ها همواره درتلاش بوده‌اند که بر اساس قانون انتخاب طبیعی بتوانند نسبت به این آنتی بیوتیک‌ها مقاومت‌یابند. متأسفانه استفاده بی‌رویه از آنتی‌بیوتیک‌ها درسال‌های گذشته مشکلات فراوانی ناشی ازتأثیرات سمی و به‌ویژه پیدایش سویه‌های مقاوم را به‌وجود آورده است. بسیاری‌ازباکتری‌های بیماری‌زادربرابر آنتی بیوتیک‌ها مقاومت ‌پیدا کرده‌اند و بدین‌طریق ‌کارایی‌ ایـــن آنتی‌بیوتیک‌هاکاهش یافته‌است(1و2). یکی از نکات مورد توجه در امر درمان بیماری‌های عفونی انجام آزمایش‌ ‌تعیین ‌مقاومت‌به آنتی بیوتیک‌هاست که می‌بایست پیش از شروع درمان انجام گیرد. بدین‌ترتیب می‌بایست از مصرف آنتی بیوتیک‌های غیر مؤثر پرهیز شود تا علاوه بر موفقیت درمان، از پیدایش‌سویه‌های مقاوم نیز ممانعت گردد. سودوموناس‌ آئروژینوزا به ‌واسطه ‌مقاومت بــه آنتی‌بیوتیک‌ها مشهور است. این مقاومت به‌واسطه نفوذناپذیری لیپوساکارید غشای خارجی به‌طور طبیعی نسبت به بسیاری از آنتی بیوتیک‌ها وجود دارد. سودوموناس دارای پلاسمید مقاومت از نوع فاکتورهای R و نیز RTF است و می‌تواند این ژن‌ها را از طریق ترانسداکشن و کونژوگیشن به سایر باکتری‌ها منتقل‌کند. با وجود انواع آنتی‌بیوتیک‌ها، تنها معدودی از آن‌ها ازجمله کربوکسیل و آمینوپنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌های نسل‌های سوم و چهارم، مونوباکتام‌ها، سفاپنم‌ها، آمینوگلیکوزیدها و فلوروکینولون‌ها بر این باکتری مؤثرند. از سویی‌حتی این‌آنتی‌بیوتیک‌هابرتمام‌سویه‌ها نیز اثر ندارند.تحقیقات نشان می‌دهد که بین مقاومت سودوموناس آئروژینوزا به آنتی‌بیوتیک‌ها و مصرف آنتــی‌بیوتیک‌ها رابطه‌وجوددارد(3).تعیـینMIC سـویه‌های مذکور در مناطق جغرافیایی مختلف امری ضروری است تا راهنمای لازم برای درمان فراهم گردد؛ لذا ما در این تحقیق بر آن شدیم که این مطالعه را روی سویه‌های سودوموناس حاصل از سه مرکز درمانی که به‌عنوان مراکز اصلی تحقیقات عفونی در کرمانشاه مطرح‌هستند، انجام دهیم.

مواد و روش‌ها :

در این بررسی توصیفی 50 سوش سودوموناس آئروژینوزای مورد مطالعه، از سه مرکز آموزشی درمانی امام خمینی (ره)،سینا و طالقانی کرمانشاه از تیرماه 1380لغایت تیرماه 1381 جمع‌آوری شد. ایـن سوش‌ها از نمونه‌های مختلف بالینی  مثل زخم، ادرار، مدفوع، تراشه، ترشحات چشم، گوش و خلط جداشد. نمونه‌ها از بخش‌های داخلی، سوختگی، ICU، اطفال و جراحی گرفته شد. پس از انجام آزمایش‌های  مختلف بیوشیمیایی مثل اکسیداز، رشد روی ستریمید آگار، OF و KIA، سویه‌های سودوموناس آئروژینوزا برای تعیینMIC90 به‌کار رفت. سوش‌سودوموناس آئروژینوزایATCC27853 به‌عنوان سوش استاندارد برای ارزیابی آزمایش‌های تشخیصی و MIC90 آنتی‌بیوتیک‌ها به‌کار رفت.

آنتی‌بیوتیک‌ها از میان آمینوگلیکوزیدها، آمیکاسین، جنتامیسین، توبرامایسین، از گروه مونوباکتام‌ها، آزترئونام، ‌از گروه کربوکسی پنی‌سیلین‌ها، کاربنی‌سیلین و تیکارسیلین، از گروه یوریدوپنی‌سیلین‌ها، مزلوسیلین و آزلوسیلین، از  گروه سفالوسپورین‌ها، سفتازیدیم، از گروه‌ کینولون‌ها، سیپروفلوکسازین، از گروه کارباپنم‌ها، ایمی‌پنم، از گروه فلوروکینولون‌ها، نورفلوکسازین برای مطالعه انتخاب شدند.پودرآنتی بیوتیک‌های مذکور از شرکتSIGMA با سفارش به هلال احمر خریداری شد. برای هر آنتی‌بیوتیک،حلال و محلول رقیق‌کننده خاصی به‌کار رفت.

تعیینMIC90 آنتی‌بیوتیک‌های ذکرشده‌به روش رقت در آگار¹ با استفاده از محیط کشت مولر هینتون آگار(مرک)تعیین شد. براساس تعریف،MIC90 عبارت است از غلظتی از آنتی‌بیوتیک که بتواندمانع رشدحدود90% از باکتری‌ها گردد(4و5). از آنجاکه درهر پلیت، تنها می‌توان حدود300-200 کلنی را شمارش کرد،ابتدا سوسپانسیونی ازباکتری با کدورتی برابر 5/0 ‌مک‌فارلند در سرم فیزیولوژی استریل تهیه شد.در این سوسپانسیون 150 میلیون باکتری درهرمیلی‌لیتر وجوددارد(6). این سوسپانسیون هزار بار در سرم فیزیولوژی استریل رقیق شد تا تراکم نهایی باکتری به 150 هزار در هر میلی‌لیتر برسد.به کمک لوپ استاندارد،001/0 میلی لیتر از این سوسپانسیون در روی پلیت‌های حاوی غلظت‌های مختلف آنتی بیوتیک‌ها و یک‌پلیت بدون آنتی بیوتیک به‌عنوان شاهد کشت داده شد.پس از یک شب انکوباسیون تعداد کلنی باکتری در پلیت شاهد به حدود 150 کلنی خواهد رسید که قابل‌شمارش است. غلظتی از آنتی‌بیوتیک‌که‌ تنها اجازه رشد به10% باکتری‌ها(15کلنی)داد، به‌عنوانMIC90 تلقی شد.

یافته‌ها:

از مجموع50سوش‌سودوموناس‌آئروژینوزای به‌کاررفته در این مطالعه،23 سوش مربوط به زخم، 22 سوش مربوط به ادرار و 5 سوش مربوط به گوش بود. از نظر محل ایزولاسیون، 21 نمونه مربوط به بخش داخلی،13 نمونه مربوط به بخش سوختگی، 9 نمونه مربوط به  بخشICU، 4 نمونه مربوط به بخش اطفال و 3 نمونه مربوط به بخش جراحی بود.

طیفMIC90 سوش‌ها برای آمیکاسین1 تا 128 میکروگرم در میلی لیتر، آزلوسیلین 16 تا 1024، آزترئونام 8 تا 512، کربنی سیلین 32 تا 8192، سفتازیدیم4 تا1024،سیپروفلوکسازین25/0تا64، جنتامیسین 25/0 تا 256، ایمی‌پنم 5/0 تا 16، مزلوسیلین 32 تا 4096، نورفلوکساسین 5/0 تا 128، تیکارسیلین 16 تا 4096 و توبرامایسین 5/0 تا 256 میکروگرم درمیلی‌لیتر به‌دست‌آمد. در جدول 1، درصد سوش‌های مقاوم به تفکیک MIC آورده شده است.

آنتی بیوگرام تایپ غالب، الگوی مقاومت به تمام آنتی‌بیوتیک‌های‌ موردمطالعه ‌به‌جز ایمی‌پنم را داشت. این آنتی‌بیوگرام 6 مورد از میان 50 سوش جداشده را به خود اختصاص ‌داده‌بود (12% سوش‌ها). سایر آنتی‌بیوگرام‌تایپ‌ها فراوانی ‌قابل‌ملاحظه‌ای نداشتند. درجدول 2، درصد سوش‌های چندمقاربتی نشان‌ داده شده است.

جدول 3 نیز توزیع فراوانی مقاومت‌سوش‌ها را به دوازده آنتی‌بیوتیک به‌کار رفته نشان می‌دهد.

1. Agar dilution method

جدول1- در صد سوش‌های مقاوم سودوموناس آئروژینوزا به تفکیک MIC90  (برحسب میکروگرم در میلی‌لیتر).

جدول3- فراوانی سوش‌های مقاوم چنددارویی برحسب در صد نمونه‌ها.

جدول 3- فراوانی سوش‌های مقاوم سودوموناس آئروژینوزا.

بحث:

درموردمقاومت دارویی سودوموناس آئروژینوزاهای جداشده از نمونه‌های بالینی تاکنون مطالعات زیادی صورت‌گرفته‌است.نتایج این مطالعات بر حسب زمان و مکان مطالعه متفاوت است.در اینجا  به بیان چند  مطالعه که در سال‌های اخیر انجام‌گرفته و مقایسه آن‌ها با نتایج به‌دست آمده در این مقاله می‌پردازیم.

مطالعه‌ای جهت مقایسه در خصوص مزلوسیلین یافت‌نشد،ولی میزان مقاومت‌به‌دست‌آمده‌در کرمانشاه (98%)حاکی از بی‌اثربودن‌کامل‌این آنتی‌بیوتیک‌است.

مطالعات‌انجام‌گرفته، میزان‌مقاومت به تیکارسیلین را درفرانسه 38% و درکانادا 64% نشان‌می‌دهد(8و9). میزان‌مقاومت به تیکارسیلین در کرمانشاه(90%) نسبت ‌به‌سایر نقاط ‌دنیا به‌طور نگران‌کننده‌ای بالاست، هرچند طیف MIC90، افزایش‌ چندانی ‌را نشان ‌نمی‌دهد. شاید بتوان گفت احتمالاً در آینده‌ای نزدیک تیکارسیلین دیگر اثری بر عفونت‌های سودوموناسی در کرمانشاه نداشته باشد.

میزان مقاومت به آزترئونام در فرانسه 1%، روسیه 4/48%، آمریکا 9/11% و در اسپانیا 23% گزارش شده است.(3، 8، 10و 11) میزان ‌مقاومت ‌به ‌آزترئونام ‌در کرمانشاه(80%) نسبت ‌به ‌سایر نقاط ‌‌دنیا به‌طور نگران‌کننده‌ای‌بیشتر است، ولی این افزایش در طیف MIC90 مشاهده نمی‌شود.می‌توان‌ نتیجه‌گرفت که سوش‌های مشابهی از نظر مقاومت به این آنتی بیوتیک وجود دارد، ولی فراوانی این سوش‌ها در کرمانشاه بیشتر است.

مقاومت گزارش‌شده برای کاربنی‌سیلین در برزیل 1/57%، زیمبابوه 9/61% و روسیه 3/98% است(10، 12و 13). میزان مقاومت به کاربنی‌سیلین در کرمانشاه (72%) نسبت به این مناطق چندان بالا نیست، به‌طوری که در مطالعه انجام‌گرفته در روسیه تقریباً تمام سوش‌ها به این‌آنتی‌بیوتیک مقاوم بودند. احتمالاً دلیل این امر استفاده کمتر کاربنی سیلین در رژیم‌های درمانی  ایران است.

در مورد مقاومت به آزلوسیلین تنها یک مورد مطالعه در سال‌های اخیر به‌دست آمد که مربوط به روسیه است(10).در این مطالعه(7/66%) نیز همانند مطالعه ما(52%)، میزان مقاومت بالاست. پس می‌توان نتیجه گرفت که تفاوت زیادی در مقاومت به آزلوسیلین در مطالعه‌انجام‌شده در روسیه و کرمانشاه وجود ندارد.

میزان مقاومت به جنتامیسین‌در کرمانشاه (52%) نسبت به مطالعه انجام‌شده در تهران در سال 1995
(37%) تفاوت محسوسی را نشان می‌دهد، ولی نسبت به مطالعه‌ای که در سال 1998 در تهران (95%) انجام شده تا حدقابل‌ملاحظه‌ای کمتر است.(14و15). میزان مقاومت گزارش‌شده ‌در فرانسه50، زیمبابوه 5/65، روسیه 6/96، آمریکا 3/19 و اسپانیا 31درصد است
(3، 8، 10، 11 و13). در مقایسه با سایر نقاط دنیا، مقاومت به جنتامیسین در کرمانشاه در حد متوسطی قرار دارد، به‌طوری‌که در روسیه تقریباً تمام سوش‌ها مقاوم بودند. طیف MIC90 سوش‌های مورد مطالعه در کرمانشاه (256-25/0) تا حدودی شبیه ‌سوش‌های مورد مطالعه در آمریکا (512-1) می‌باشد.

مقاومت گزارش‌شده نسبت به سفتازیدیم در فرانسه 9، برزیل 3/12، ترکیه 26، ژاپن 6/4، روسیه 35، کانادا 12 ، آمریکا 1/11 و اسپانیا 15درصد است(3، 8، 12، 16و17). میزان‌مقاومت به سفتازیدیم در کرمانشاه (50%) نسبت به سایر نقاط دنیا تا حدودی بیشتر است، ولی در حالت کلی هنوز این آنتی‌بیوتیک می‌تواند به عنوان داروی مؤثری علیه سودوموناس آئروژینوزا مطرح باشد. طیف MIC90 این آنتی‌بیوتیک در کرمانشاه (128-1) نسبت به موارد مقاوم در آمریکا (2048-1) بسیار پایین‌تر است(3). دلیل این امر نیز احتمالاً مصرف کمتر سفتازیدیم در رژیم‌های درمانی در کرمانشاه است.

مطالعات‌انجام‌گرفته، میزان‌مقاومت به توبرامایسین را در فرانسه 25، آمریکا 4/5 و در اسپانیا 10درصد  نشان‌می‌دهد(3، 8و11). میزان‌مقاومت به توبرامایسین در کرمانشاه (46%) نسبت به نواحی فوق تا حد قابل‌ملاحظه‌ای بالاتر است که خود حاکی از کم بودن اثر این آنتی بیوتیک در کرمانشاه است.

میزان مقاومت به نورفلوکسازین در کرمانشاه
(40%) تقریباً درحد سودان (31%) و عربستان(42%) است و در این خصوص تفاوت قابل‌ملاحظه‌ای مشاهده نمی‌شود(18و 19).

میزان مقاومت به آمیکاسین در مطالعه ما(38%) نسبت به مطالعه انجام‌شده در سال 1995 در تهران
(5%) افزایش قابل‌ملاحظه‌ای دارد، ولی نسبت به مطالعه دیگری که در سال 1998 در تهران انجام شده (90%)کمتر بوده است(14و15). این افزایش مقاومت در طیف MIC90 باکتری‌ها نیز کاملاً مشهود است. در حالت کلی می‌توان نتیجه گرفت که میزان مقاومت به آمیکاسین نسبت به گذشته افزایش قابل‌ملاحظه‌ای یافته است، ولی در حال حاضر مقاومت در کرمانشاه کمتر از تهران است. میزان مقاومت گزارش‌شده آمیکاسین درسال‌های اخیر در فرانسه 9، ترکیه 4، روسیه 25، آمریکا 1/13 و اسپانیا 9درصد بوده‌است(3، 8، 10، 11 و 16). میزان مقاومت حال حاضر در تهران و کرمانشاه نسبت به سایر نقاط دنیا به نسبت بالاتر است.

میزان مقاومت گزارش‌شده سیپروفلوکساسین در فرانسه 9، زیمبابوه 1/61، کانادا 18، آمریکا 7/20، روسیه 7/91 و اسپانیا 23درصد است(11،3-7و13). میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در کرمانشاه
(38%) نسبت به سایر نقاط دنیا در حد متوسطی قرار دارد. طیف MIC90 این آنتی‌بیوتیک نسبت به موارد مقاوم در آمریکا بسیار بیشتر است، به‌طوری‌که کارایی این دارو را با مخاطره مواجه می‌سازد. میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین ‌درکرمانشاه ‌نسبت ‌به‌تهران (82%)بسیار پایین‌تر بود. بدین طریق می‌توان حدس زد که گستره مقاومت در نقاط مختلف ایران متنوع می‌باشد.

میزان مقاومت گزارش‌شده برای ایمی‌پنم در ژاپن 3/8، روسیه 4/13، فرانسه 5/18، کانادا 12 و اسپانیا 14درصداست(7،11-9و17). میزان مقاومت به ایمی‌پنم در کرمانشاه (10%) نسبت به اغلب مناطق دنیا مقدار پایین‌تری را نشان می‌دهد. به‌طورکلی میزان مقاومت‌ به ‌ایمی‌پنم ‌درمقایسه ‌با سایر آنتی‌بیوتیک‌ها کمتر است، به‌طوری‌که می‌توان به کارایی این دارو در درمان عفونت‌های سودوموناسی امیدوار بود.

با نگاه اجمالی به مطالعات ذکرشده می‌توان نتیجه گرفت که میزان مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها در کشورهای توسعه‌یافته چون آمریکا نسبت به کشورهای در حال توسعه و کشورهای جهان سوم پایین‌تر است. این امر احتمالاً حاصل کنترل مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها در کشورهای توسعه‌یافته است.مطالعه انجام‌گرفته در روسیه در مورد اکثر آنتی‌بیوتیک‌ها مقاومت بالایی را نشان می‌دهد.میزان مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها همان‌طور که ذکر شد روز به روز در حال افزایش است. بدین نحو ضرورت کنترل مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها و نیز فراهم کردن آنتی‌بیوتیک‌های جدید کماکان ملموس است.در نگاه کلی به
نتایج ارائه‌شده ‌در این‌ مقاله ‌می‌توان ‌دریافت ‌که ‌آنتی‌بیوتیک‌هایی چون مزلوسیلین، تیکارسیلین، آزترئونام و تا حدودی کاربنی‌سیلین به‌واسطه وجود مقاومت بالا دیگر به‌عنوان داروهای ضد سودوموناس نمی‌توانند مطرح باشند. آزلوسیلین، جنتامایسین، سفتازیدیم ‌و توبرامایسین نیز تا حدودی تأثیر خود را در سودوموناس از دست داده‌اند و احتمالاً در آینده‌ای نزدیک این دسته از داروها نیز از فهرست‌ داروهای ‌ضدسودوموناس ‌خارج ‌می‌شود. نورفلوکساسین، آمیکاسین و سیپروفلوکسازین  به نسبت مؤثرترند. بهترین  آنتی بیوتیکی که طبق مطالعه باکتریولوژیک‌ انجام‌گرفته ‌می‌توانیم برای درمان عفونت‌های‌ سودوموناسی ‌به‌خصوص‌ در مواقع بحرانی معرفی کنیم، ایمی پنم است؛ لذا به نظر می‌رسد به‌کارگیری این‌آنتی‌بیوتیک با در نظر گرفتن جنبه‌های بالینی‌آن بتواند تا حدودی عفونت‌های سودوموناسی این شهر را برطرف سازد. لازم به یادآوری است که مصرف ایمی پنم می‌بایست کاملاً کنترل‌شده و بجا باشد تا کماکان بتوان از آن به‌عنوان دارویی مؤثر استفاده کرد. با تعیین آنتی بیوگرام تایپ غالب که الگوی مقاومت به‌تمام آنتی‌بیوتیک‌ها به‌جز ایمی‌پنم را دارا بود، می‌توان پیش‌بینی‌کرد که‌ به‌زودی سویه‌های مقاوم جایگزین سویه‌های حساس خواهد شد و درمان را با مشکلات بیشتری مواجه خواهد کرد. پیشنهاد می‌شود که انجام آزمایش آنتی‌بیوگرام مخصوصاً تعیینMIC90 پیش از شروع درمان انجام گیرد و نظارت کافی در این امر به‌عمل آید.چون تا کشف آنتی‌بیوتیک‌های جدید و مؤثر می‌بایست با استفاده صحیح از داروهای موجود، امکان درمان مناسب بیماری‌های عفونی را فراهم ساخت. از سوی دیگر با کامل‌کردن طول درمان و تا حد امکان عدم‌استفاده از چند آنتی‌بیوتیک، باکتری‌ها را در معرض چندین آنتی‌بیوتیک قرار ندهیم تا پیدایش سویه‌های مقاوم در امر درمان خللی وارد نکند.

تشکر و قدردانی:

از زحمات سرکار خانم اداباقر  و شمسیان و جناب آقای صفریان و فروغی و کارکنان محترم آزمایشگاه‌های بیمارستان سینا، طالقانی و امام خمینی(ره) که مرا در انجام این پژوهش یاری دادند، سپاسگزارم. از دانشگاه علوم پزشکی کرمانشاه نیز به‌واسطه تأمین هزینه انجام این طرح‌ کمال ‌تشکر را دارم.

References:

1. Wilson R| Ruth BD| Dowling RB. Pseudomonas aeruginosa and other related species. Thorax 1998; 53:213-219.

2. ملک‌زاده ف، ملک‌زاده ن. آنتی بیوتیک‌ها و مکانیسم عمل آن‌ها. چاپ اول، انتشارات عقیق،سال1375،ص1.

3. Shawar RM| Macleod DL| Garber RL| Burns JL| et al. Activities of Tobramycin and six other antibiotics against Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrobial Agent and Chemotherapy  1999; 12: 2877-80.

4. Henwood CJ. Antimicribial susceptibility of Pseudomonas aeruginosa: results of a UK survey and evaluation of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2001;47:789-799.

5. Koneman E| Stephen DA| William MJ. Color atlas and textbook of diagnostic microbiology. 5^th ed. Lippincott; 1997| PP. 816-818.

6. Baron EJ. Diagnostic microbiology. 8^th ed. Mosby ; 1990| P. 173.

7. Rio Y| Pina P| Jurin F| Allouch P| et al. Susceptibility of isolated from Pseudomonas aeruginosa to antibiotics in France in 1998. Pathol Biol (Parris)2002Feb; 50(1):12-7.

8. Karakoc B| Gereceker AA. In vitro activities of various antibiotics alone and in combination with amikacin against Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents 2001|Dec; 18(6):567070.

9. Sivolodskii EP. Antibiotics sensitivity and characteristics of the esculine positive Pseudomonas aeruginosa biovar. Antibiot Khimioter 2000; 45(8):17-20.

10. Cavallo JD| Fabre R| Leblan C| Nicolas-Chanonine MH et al. Antibiotic susceptibility and mechanisms of betalactam resistance in 1310 strains of pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2000; 46:133-136.

11. Bouza E| Garcia-Garrote F| Cercendo E| Marin M| et al. Pseudomonas aeruginosa: survey resistance in 136 hospital in Spain. Antimicrob Agents  Chemother 1999; 43(4):981-2.

12. Rastegar LA| Bahrami HH| Alaghehbandan R. Pseudomonas aeruginosa in Thohid burn center. Tran Burns 1998 Nov;  24(7):631-41.

13. فرشاد شهره. بررسی مقامت‌های دارویی انواع گونه‌های سودومونلس جدشده از موارد بالینی با روش‌های Kirby-bauer ،MIC   وMBC . پایان نامه فوق‌لیسانس میکروب‌شناسی، دانشکده پزشکی دانشگاه علوم‌پزشکی تهران، ص 130.

14. Freitas AL| Barth AL. Antibiotic resistance and molecular typing Pseudomonas aeruginosa. Braz J Infect Dis 2002 Feb| ^(1):1-7.

15. Igumbor E| Gwanzura L| Chirara M| Obi C et al. Antibiotic sensitivity. Cent Afr J Med 2000 Nov 11:296-300.

16. Kato K| Iwai S| Kumasaka K| Horikoshi A et al. Survey of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa by the Tokyo johoku association of Pseudomonas studies. J Infect Chemother 2001 dec; 7(4):258-262.

17. Niitsuma K| Saitoh M| Kojimabara M| Kashiwabara N et al. Antimicrobial susceptibility of Pseudomonas aeruginosa isolated in Fukashima pre fecture. Jpn J Antibiot 2001 Feb; 54(2):79-87.

18. Tassis ML| Parayotis T. Emergence of multi drug resistance in ubiquitous and dominant Pseudomonas aeruginosa serogroup O:11. J Clin Microbiol  1998 Apr; 36(4):897-901.

19. Ahmad S| Ahmad F| Shawky M| Gugnani HC. Antibiotic sensivity of isolates of Pseudomonas aeruginosa in Buraidah| Saudi Arabia. J Commun Dis 1995 Sep; 27(3):151-4.